改进遗传性结直肠癌遗传分类的新见解

　　对疑似“遗传性结直肠癌”的诊断进行基因确认，对受影响家庭的医疗护理具有重要意义。然而，在已知基因中发现的许多变异还不能根据它们在肿瘤形成中的因果作用进行可靠的分类。在波恩大学医院(UKB)和波恩大学的领导下，一个国际研究小组重新评估了大量不明确变异的医学相关性，从而大大减少了它们的数量。这项研究的结果已经发表在著名的《美国人类遗传学杂志》上。

　　患有遗传性肿瘤疾病的家庭患某些癌症的风险很高，如结肠癌或乳腺癌。对于许多常见的遗传性肿瘤综合征，现在有非常有效的、密集的和早期的癌症筛查项目和其他预防措施。因此，及时发现和可靠诊断遗传易感性对受影响的家庭极为重要。

　　然而，随着基因检测的日益全面，越来越多的基因变异被发现与肿瘤发生的因果关系尚不清楚。这些被称为不确定意义变异(VUS)。结果，在公共国际数据库(特别是ClinVar)中列出的一些基因的变异中，超过50%现在是VUS。

　　英国大学遗传肿瘤综合征中心的研究人员多年来一直致力于确定遗传性肿瘤疾病的新遗传原因。为了解决与VUS解释相关的问题，在人类遗传研究所的领导下，制定了专门的分类标准，以改进APC基因变异的评估。该基因的遗传改变是家族性腺瘤性息肉病(FAP)的原因，FAP是遗传性结直肠癌或遗传性胃肠道息肉病的最常见原因之一。作为遗传性结直肠癌/息肉病变异管理专家小组(VCEP)的一部分，Stefan Aretz教授的研究小组正在与国际胃肠道遗传性肿瘤学会(InSiGHT)和临床基因组资源(ClinGen)之间的合作基础上，与国际多学科专家团队合作。

　　“我们开发的基因特异性分类标准现在使我们能够将APC基因的很大一部分VUS重新分类为医学相关的类别，”Aretz教授说，他也是跨学科研究领域(TRA)的成员。波恩大学的"生命与健康"

　　研究小组评估了公共数据库ClinVar和LOVD中列出的所有10,000多个APC种系变异。在最初被分类为良性或致病性的变异中，大约95%的变异保持在原来的类别中。相比之下，41%的VUS沉积在ClinVar中，61%的VUS沉积在LOVD中，这些VUS被重新分类为具有临床意义的类别，其中绝大多数是良性的。研究还表明，广泛的数据挖掘，即全面搜索世界范围内可获得的关于遗传变异的所有遗传和临床信息，有助于非常有效地进行更好的分类。总的来说，VUS的总数减少了37%。

　　“由于我们能够将很大一部分VUS评估为无害的正常变异，因此全球范围内所有这些变异的携带者都松了一口气，”共同资深作者Aretz教授说，他想强调与第一作者、来自澳大利亚墨尔本的Xiaoyu Yin博士的密切合作，她是UKB的客座科学家，在英国停留了六个月。该研究还证明了在大数据集中进行变异分类的可行性，这也可以作为未来解释其他基因变异的可推广模型。